Действие L4D 2 протекает после утечки неведомого, зомбирующего вируса, который вовлек в хаос весь мир. В центре сюжета — выживание 4-х людей, которые имеют устойчивый иммунитет к вирусу, а также борьба их с толпами Заражённых. Выжившие должны проходить через уровни, которые разделены убежищами — это хорошо укрепленные и укрытые сооружения, недосягаемые для Заражённых разнообразного типа (они являются контрольными точками), для достижения в финале кампании спасательного транспорта. Сразу же после выпуска, эта игра имела громадный успех и завоевала много положительных оценок. Разработчикам удалось весьма хорошо передать атмосферу отчаяния и ужаса, которая определилась в итоге распространения неизвестного вируса, обратившего людей в монстров. Посредством работы искусственного интеллекта, который следит за игрой и влияет на геймплей, прохождение неповторимо и уникально, а усиление на командных действиях делает игру лучшей в среде кооперативных «стрелялок». Еще одну уникальность данной серии shooter предоставляет необычный сетевой режим, где команды соперников поставлены в неодинаковые условия: одни выступаю за людей, а иные — за Заражённых. В сравнении с L4D графика здесь претерпела некоторых улучшений: добавлены погодные явления; физика повреждений и анимация Заражённых стали намного проработаны; текстуры лучше детализированы. Первое дополнение для L4D 2 дает нам выживших людей из предыдущей L4D, с которыми встретимся для совместной игры. В L4D 2 будет внесен недельный режим игры, который называется «Мутации». Такой режим будет собранием из разнообразных режимов игры, где игроки обзаведутся бензопилами с нескончаемым горючим.